Le rôle ambigu du facteur de transcription SF-1 dans l’expression génique du récepteur de la GnRH. Leçons de la transgenèse

Abstract

Compte tenu du role primordial du recepteur de la GnRH dans le fonctionnement de l’axe de reproduction, la connaissance des assemblages moleculaires qui president a l’expression histospecifique et a la regulation de ce gene doit permettre, a terme, de mieux comprendre la physiologie et la physiopathologie de la fonction gonadotrope. Pour elucider ces mecanismes, nous avons mis en œuvre deux approches complementaires in vivo et in vitro. Nous avons tout d’abord isole le promoteur hypophysaire de ce gene et analyse son activite par transfection transitoire dans deux lignees de type gonadotrope, les cellules αCT3-1 et LβT2. Nous avons ainsi defini une premiere combinatoire de facteurs de transcription impliques dans l’expression histospecifique maximale du gene du recepteur de la GnRH, ou le facteur steroidogenique SF-1 joue un role decisif en interagissant avec des facteurs de transcription apparentes aux familles GATA et LIM a homeodomaine. De meme, en demontrant la fonction stimulatrice du PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide) sur l’activite du promoteur, nous avons mis en evidence l’implication critique de SF-1 et son interaction avec un facteur apparente a CREB. Ces avancees nous ont alors conduits a analyser l’activite de ce promoteur par transgenese chez la Souris en utilisant le gene rapporteur de la phosphatase alcaline placentaire humaine. En accord avec les donnees obtenues in vitro, ce promoteur hypophysaire s’est avere capable de conferer au transgene une expression specifique des cellules gonadotropes. Il est egalement capable de cibler l’expression de la phosphatase alcaline dans plusieurs zones du systeme nerveux central, notamment le complexe hippocampo-septal. Certains de ces tissus n’expriment pas SF-1, suggerant qu’in vivo son role ne serait pas aussi determinant que le predisaient les experiences realisees in vitro. De maniere surprenante, au cours de l’ontogenese hypophysaire, le transgene s’exprime des 13,5 jours postconception alors que le facteur SF-1 n’est pas encore present. In vivo, SF-1 ne serait donc pas necessaire a l’activation du gene du recepteur de la GnRH pendant les etapes precoces du developpement. Ces resultats sont coherents avec les donnees obtenues apres invalidation generale ou ciblee dans l’hypophyse du gene codant SF-1, suggerant que le recepteur de la GnRH s’exprime malgre l’absence de ce facteur. Connaitre le ou les facteurs responsables de l’activation du gene du recepteur de la GnRH lors des etapes precoces du developpement devrait permettre de mieux cerner le role de SF-1, non seulement dans l’expression du gene du recepteur mais, plus generalement, dans la physiologie et la physiopathologie de la fonction gonadotrope.