Nouvelle approche thérapeutique du cancer. Interruption des voies de signalisation dérégulées par inhibition des interactions inter-protéiques : exemple de la protéine Grb2 dans la signalisation induite par les protéines à activité tyrosine kinase

Abstract

Les voies de signalisation induites par les recepteurs des facteurs de croissance sont deregulees dans la plupart des cancers et constituent des cibles pour la recherche de nouveaux agents pharmacologiques. L'obtention d'agents anti-tumoraux, inhibiteurs de leur activite tyrosine kinase, actifs en therapeutique humaine, a conforte cette approche. Dans le but de concevoir des agents anti-tumoraux, capables d'interrompre les voies de signalisation induites par des proteines oncogeniques ou surexprimees, nous avons entrepris une nouvelle recherche par inhibition des interactions inter-proteiques impliquant ces proteines ou des proteines situees en aval dans la cascade de signalisation. La proteine choisie Grb2 est une proteine adaptatrice situee en aval de HER2/ErbB2, sur-exprimee dans plusieurs cancers dont les cancers du sein non hormonaux-dependants associes a un mauvais pronostic. L'approche consiste a concevoir des composes de tres forte affinite pour la proteine Grb2, empechant son interaction avec ses partenaires et servant ainsi d'interrupteur moleculaire. Des inhibiteurs peptidiques ont ete concus de facon rationnelle sur des bases structurales. Leur capacite a inhiber les interactions de Grb2 dans la voie de signalisation Ras dependante, ainsi que leurs effets anti-proliferatifs et anti-tumoraux potentiels sont decrits.