Receptor Wnt: fisiología, fisiopatología y potenciales nuevas dianas terapéuticas

Abstract

La vía de señalización Wnt (canónica) constituye un mecanismo esencial en la regulación del remodelado óseo, implica el correcto funcionamiento de diversos factores conectados entre sí, y es capaz de ejercer un control global sobre el osteoblasto, favoreciendo su proliferación, diferenciación o apoptosis. Uno de los componentes imprescindibles de dicha vía es el complejo co-receptor formado por una proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP5/6) y un receptor frizzled (Fz); el funcionamiento adecuado de este complejo conlleva la activación de mecanismos de transcripción genética en el núcleo, mediados por beta-catenina, que regulará la expresión de genes relacionados con la diferenciación o función del osteoblasto. La identificación de mutaciones en el gen del complejo co-receptor Fz-LRP5/6 ha derivado en un mayor entendimiento de enfermedades heredadas que cursan con masa ósea elevada o disminuida. Asimismo, el hallazgo de elementos antagonistas de la vía Wnt, como esclerostina o Dickkopf, está permitiendo descubrir nuevas dianas terapéuticas que ejerzan un efecto anabólico en el tejido óseo, al mismo tiempo que no alteren su función biomecánica fisiológica.

The canonical Wnt/beta-catenin pathway constitutes an essential mechanism in the regulation of bone mass. It implies the correct functioning of different interconnected factors and can exercise a global control on the osteoblast, favoring its proliferation, differentiation or apoptosis. One of its most important components is a co-receptor complex formed by the Frizzled (Fz). The adequate function of this complex leads to the activation of the genetic transcription mechanisms in the nucleus mediated by beta-catenin. This will regulate gene expression related with the differentiation or function of the osteoblast. Identification of mutations in the co-receptor Fz receptor-LRP5/6 complex results in greater understanding of hereditary diseases that occur with elevated or decreased bone mass. Further, the finding of antagonist elements of the Wnt pathway, such as sclerostin or Dickkopf proteins is making it possible to discover new therapeutic targets that exercise an anabolic effect in the bone tissue but does not alter its physiological biomechanics.