鞘磷脂激酶定位在鞘脂代谢控制中的作用

鞘氨醇激酶(鞘氨醇激酶-1和-2)参与多种生理功能。由于鞘氨醇激酶除了产生有效的脂质第二信使鞘氨醇-1-磷酸外，还通过产生鞘氨醇-1-磷酸和消耗鞘氨醇对鞘脂代谢产生深远的影响，因此确定其作用机制是复杂的。鞘氨醇激酶-1在激动剂刺激下易位到质膜，这种易位对该酶的促癌特性至关重要。鞘脂代谢的许多酶，包括降解鞘脂苷-1-磷酸的酶，都是膜结合的，亚细胞分布受到限制。在这里描述的工作中，我们探讨了鞘氨醇激酶-1的亚细胞定位如何影响鞘氨醇-1-磷酸的下游代谢和鞘氨醇激酶进入底物的途径。我们发现，令人惊讶的是，将鞘氨醇激酶限制在质膜或内质网上对所产生的鞘氨醇-1-磷酸的降解率的影响可以忽略不计。这表明鞘氨醇-1-磷酸在膜间快速运输。然而，我们也发现胞质或内质网靶向鞘氨醇激酶表达水平升高会产生极高水平的二氢鞘氨醇-1-磷酸。二氢鞘氨酸是神经酰胺生物合成的近端前体。我们的数据表明鞘氨酸激酶可以转移神经酰胺从头合成途径的底物。然而，质膜限制性鞘氨醇激酶不能进入二氢鞘氨醇池。因此，尽管鞘氨醇激酶的定位不影响鞘氨醇-1-磷酸的下游代谢，但定位对这一关键信号酶所能进入的底物池有重要影响。