Therapiestrategien bei primär kutanen B-Zell-Lymphomen – Ergebnisse einer monozentrischen Kohortenstudie an 98 Patienten

Abstract

Primär kutane Lymphome sind eine heterogene Krankheitsgruppe seltener Non-Hodgkin-Lymphome, die entweder von T- oder B-Lymphozyten ausgehen.^{1, 2} Die letztgenannte Krankheitsgruppe, die primär kutanen B-Zell-Lymphome (CBCL),^{1, 2} besteht aus den folgenden Diagnosen: primär kutanes Follikelzentrumslymphom (pcFCL), primär kutane marginalzonen-lymphoproliferative Störung (pcMZLPD) (auch primär kutanes Marginalzonenlymphom [pcMZL] genannt),¹ diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, Bein-Typ (DLBCL-LT) und weitere seltene Entitäten.^{1, 3, 4}

Das Konzept des pcMZL wurde in den vergangenen Jahrzehnten mehrfach angepasst. Im Jahr 2005 definierten Willemze et al. das pcMZL als indolentes Lymphom und als Teil der Gruppe der extranodalen B-Zell-Marginalzonenlymphome. Das pcMZL besteht aus folgenden Zelltypen: kleinzellige B-Zellen, marginalzonen- beziehungsweise zentrozytenähnliche Zellen, lymphoplasmazytoide Zellen und Plasmazellen.² In der aktuellen Version der WHO-Klassifikation lymphatischer Neoplasien haben Alaggio et al. das pcMZL aufgrund seiner besonderen klinisch-pathologischen Merkmale als eigenständige Entität in Abgrenzung zu anderen Marginalzonenlymphomen eingestuft.³ Der internationale Konsensausschuss ging sogar noch weiter und stufte das pcMZL aufgrund seines indolenten Verhaltens von einem Lymphom zu einer lymphoproliferativen Störung (pcMZLPD) herab, da die krankheitsspezifische Überlebensrate bei nahezu 100% liegt, ohne dass aggressive Therapien erforderlich sind.⁴ Daher bezeichnen wir die Krankheitsentität als pcMZLPD.⁴

Neben unterschiedlichen Nomenklaturen mangelt es aktuell auch an einem Konsens über die Therapie der pcMZLPD. Neben dem beobachtenden Abwarten (watchful waiting) kann eine Behandlung von Patienten mit pcMZLPD aufgrund der möglichen Beeinträchtigung der Lebensqualität durch sichtbare Hautläsionen oder Juckreiz erforderlich sein, was den Behandlungswunsch der Patienten verstärken kann. In dieser Studie wurde nur in Ausnahmefällen watchful waiting gewählt, da unseres Wissens Evidenz für ein watchful waiting bei pcMZLPD fehlt.^{5, 6}

Während pcFCL und pcMZLPD als indolente CBCL-Erkrankungen eine gute Prognose aufweisen, haben Patienten mit DLBCL-LT nach wie vor eine schlechte Überlebensrate.^7-11 Kutane B-Zell-Lymphome sind chronische Erkrankungen, die sich durch häufige Rezidive im Krankheitsverlauf auszeichnen.^7-11 Aufgrund der geringen Stichprobengröße klinischer Studien sind die Erkenntnisse über das Gesamtüberleben und das rezidivfreie Überleben (OS, RFS) sowie prognostische Faktoren spärlich.

Nach den aktuellen Empfehlungen stehen zur Behandlung von CBCL hautgerichtete und systemische Therapieoptionen zur Verfügung, die von der Exzision über intraläsionale Kortikosteroide bis hin zur Polychemotherapie reichen.^{5, 6}

In den letzten Jahrzehnten haben Behandlungsschemata mit Rituximab und Polychemotherapie das Überleben von Patienten mit DLBCL-LT verbessert.¹² Im Gegensatz zu primär kutanen T-Zell-Lymphomen (CTCL) hat sich die wiederholte Gabe von therapeutischen Wirkstoffen, die bereits bei CBCL-Patienten eingesetzt wurden, in klinischen Studien als wirksam erwiesen.^{13, 14}

Da bei Patienten mit CBCL mit Rezidiven während des Krankheitsverlaufs gerechnet werden kann, werden häufig mehrere Therapielinien verabreicht. Aufgrund der wenigen klinischen Studien gibt es nur wenig Evidenz für die Wirksamkeit der Therapieoptionen.

Anhand dieser Kohorte von CBCL-Patienten berichten wir über aktuelle Daten zu Patientenmerkmalen, prognostischen Faktoren und Ergebnissen verschiedener Therapieoptionen unter Anwendung des klinischen Endpunkts TTNT.

Unsere Patientencharakteristika sind vergleichbar mit Kohorten, die zuvor in der Literatur beschrieben wurden, insbesondere im Bezug auf Alter, Geschlecht und Ausmaß der Hautbeteiligung.^{8, 11, 24, 25} Wir identifizierten jedoch in allen Untergruppen mehr Männer, was mit den Ergebnissen von Zinzani et al.¹¹ und Lucioni et al.²⁴ übereinstimmt, aber den Ergebnissen von Hamilton et al.⁸ widerspricht.

Lucioni et al. wiesen nach, dass Knoten und Plaques die beiden häufigsten Hautläsionen bei pcFCL und DLBCL-LT sind, was mit unseren Ergebnissen übereinstimmt.²⁴

Wir stellten signifikante Unterschiede bei den erhöhten LDH-Werten zwischen den Krankheitsgruppen fest (Abbildung 2), die auch von Grange et al. gefunden wurden.¹⁶ Unsere Studie zeigte, dass erhöhte LDH-Werte bei pcFCL häufiger als bei pcMZLPD sind, worüber bislang in keiner Studie berichtet wurde.

Hallermann et al. berichteten, dass drei von 21 (14%) DLBCL-LT-Patienten Tumorulzerationen aufwiesen, während bei pcFCL-Patienten keine Ulzerationen gefunden wurden. In unserer Kohorte wiesen 36% der Patienten mit DLBCL-LT Ulzerationen auf.²⁶

Andere Kohorten zeigten vergleichbare Überlebensraten zwischen 85%–98%,^{9-11, 16, 24-27} 90%–100%^{9-11, 25, 27} und 14%–73%^{7-11, 18, 20, 24-28} bei pcFCL, pcMZLPD und DLBCL-LT. Frühere Studien zeigten ähnliche Rezidivraten zwischen 14%–47%^{7-11, 16, 24, 25} für pcFCL, 36%–57%^{7-11, 25} für pcMZLPD und 16%–85% ^{7-11, 18, 20, 24, 25} für DLBCL-LT.

Auf der Grundlage der TTNT scheinen SDT bei pcFCL und pcMZLPD wirksamer zu sein, während systemische Therapieoptionen bei DLBCL-LT vorteilhafter zu sein scheinen. Eine Ausnahme ist Rituximab bei pcFCL mit einer TTNT von 50 Monaten. Allerdings wurde Rituximab nur sieben Patienten verabreicht. Eine Subanalyse ergab, dass zwei von drei pcFCL-Patienten mit T3-Klassifikation Rituximab erhielten, während fünf von 28 pcFCL-Patienten mit T1- oder T2-Klassifikation Rituximab erhielten. Dies ist bemerkenswert, da pcFCL-Patienten mit ausgedehnter Hautbeteiligung für Rituximab ausgewählt wurden. Systemisches Rituximab wurde auch als wirksame und gut verträgliche Therapieoption für indolente CBCL-Entitäten vorgeschlagen,^{13, 14} was mit der Wirksamkeit von Rituximab bei unseren pcFCL-Patienten mit ausgedehnter Hautbeteiligung übereinstimmt. Bei unseren pcMZLPD-Patienten betrug die mittlere TTNT von Rituximab jedoch nur 7 Monate.

In ähnlicher Weise wurden bei Mogamulizumab, einem monoklonalen Antikörper mit antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität, höhere Ansprechraten bei CTCL-Patienten mit höherer Tumorlast beobachtet.²⁹ In der univariaten Analyse stellten wir fest, dass die geringste Rezidivrate bei Patienten zu finden waren, die die Therapieoptionen Exzision und Rituximab erhielten. Aufgrund des retrospektiven Studiendesigns können wir jedoch keine definitiven Rückschlüsse auf ihre Wirksamkeit ziehen. Außerdem hängt die Wahl der Therapie von patientenzentrierten Merkmalen, ärztlichen Entscheidungen, Krankenhausstandards und unterschiedlichen nationalen Leitlinien ab.

In der multivariaten Analyse erwies sich Komorbidität als günstiger prognostischer Faktor. Patienten mit Komorbidität zeigen möglicherweise eine höhere Therapiecompliance, was zu längerer TTNT führen könnte. Rice et al. untersuchten den Einfluss der Komorbidität auf die TTNT und das Überleben beim multiplen Myelom. Sie berichteten, dass Patienten mit Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) eine signifikant längere durchschnittliche TTNT der Erstlinientherapie aufwiesen als Patienten, die weder Asthma noch COPD hatten.³⁰ In der multivariaten Analyse sind Beinbeteiligung und pcFCL ungünstige Faktoren für die TTNT der Erstlinienbehandlung. In diese Analyse wurden alle CBCL-Patienten einbezogen, die eine Beinbeteiligung aufwiesen, unabhängig von ihrer Krankheitsentität. Da DLBCL-LT-Patienten in der Regel eine Beinbeteiligung aufweisen,^7-11 könnte dieses Ergebnis die Aggressivität der Erkrankung unterstreichen. Allerdings wurden auch Patienten mit pcFCL und pcMZLPD in diese Analyse einbezogen, was ebenfalls auf eine negative Auswirkung der Beinbeteiligung bei diesen Patienten hinweisen könnte.

In früheren Studien wurde die Beteiligung der Beine ebenfalls als negativer Prognosefaktor identifiziert.^{9, 16-18} Wir fanden heraus, dass topische Steroide als Erstlinientherapie, die Beteiligung der unteren Körperhälfte bei Erstdiagnose und sekundäre Malignome günstige Prognosefaktoren sind, die die Anzahl der Rezidive beeinflussen. Der Befund zu topischen Steroiden steht in gewissem Widerspruch zu den Ergebnissen aus Tabelle 2 und Abbildung 1, die die TTNT und RFS von topischen Steroiden darstellen. In dieser multivariaten Analyse wurde jedoch ein anderer Endpunkt als TTNT und RFS bewertet. Unsere Erkenntnis, dass die Beteiligung des Unterkörpers ein günstiger Faktor ist, steht in gewissem Widerspruch zu Studien, in denen die Beinbeteiligung in multivariaten Analysen bezüglich des Überlebens der Patienten als ungünstiger Faktor identifiziert wurde.^{9, 16-18} Die Rumpfbeteiligung ist in unserer Kohorte ein ungünstiger prognostischer Faktor, was mit den Ergebnissen von Smith et al. übereinstimmt.¹⁷ In unserer Analyse haben wir jedoch den Endpunkt Anzahl der Rückfälle bewertet.

In unserer Kohorte zeigte der CLIPI keine signifikanten Unterschiede im RFS, im Gegensatz zu Mian et al.¹⁹ Die Autoren fanden heraus, dass der CLIPI einen signifikanten Einfluss auf das progressionsfreie 5-Jahres-Überleben bei den indolenten CBCL-Entitäten hat und eine Risikostratifizierung zwischen pcFCL- und pcMZLPD-Patienten ermöglicht.¹⁹ Fehlende LDH-Werte bei 51 Patienten schränkten diese Analyse jedoch ein, da die Patienten hinsichtlich ihres CLIPI aufgrund der von uns vorgenommenen Anpassungen unterschätzt worden sein könnten. Patienten mit potenziell erhöhten LDH, deren Werte jedoch nicht laborchemisch bewertet wurden, könnten einen niedrigeren CLIPI erhalten haben, was zu einer Verzerrung des RFS führt.

Individuelle Therapieentscheidungen, auch wenn sie in multidisziplinären Tumorboards getroffen werden, und das retrospektive Studiendesign können die direkte Vergleichbarkeit zwischen den Therapien einschränken. Wir glauben dennoch, dass die Größe der Kohorte und die Einbeziehung aller Therapielinien die Ergebnisse in Anbetracht der Seltenheit der Krankheit unterstreichen können.²¹ Alle Patienten wurden nach der klinisch-pathologischen Korrelation als derzeitiger Goldstandard diagnostiziert. Unseres Wissens wurde die TTNT noch nicht in Kohortenstudien bei CBCL zusammen mit Triamcinolon untersucht. In einer Fallserie wurde über intraläsionales Triamcinolon bei CBCL berichtet, die die praktische Anwendbarkeit von Triamcinolon unter anderem betonte.³¹ In dieser Fallserie wurden intraläsionale Kortikosteroide bei neun CBCL-Patienten untersucht, von denen vier eine vollständige Remission erreichten. Bei den übrigen fünf Patienten wurden partielle Remissionen festgestellt.³¹

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