Aspects cliniques diagnostiques et thérapeutiques du syndrome VEXAS

Abstract

VEXAS est un acronyme (vacuoles, enzyme E1, lié à l’X, auto-inflammatoire, somatique) qui désigne un syndrome auto-inflammatoire décrit pour la première fois en 2020. Le syndrome VEXAS touche, sauf de très rares exceptions, des hommes de plus de 50 ans. Il est lié à la survenue de mutations somatiques acquises du gène UBA1 (ubiquitin-activating enzyme E1) lié à l’X au sein des progéniteurs hématopoïétiques à l’âge adulte. Ces mutations entraînent la formation d’une isoforme cytoplasmique dysfonctionnelle sur le plan catalytique de l’enzyme E1, enzyme majeure de l’initiation de l’ubiquitination protéique. Il en résulte un défaut d’ubiquitination des protéines et, par des mécanismes encore mal élucidés, une inflammation systémique et des anomalies hématologiques allant de cytopénies isolées à un syndrome myélodysplasique. Remarquable par la sévérité des manifestations inflammatoires et leur caractère réfractaire ou résistant aux thérapeutiques habituelles, ce syndrome représente un défi thérapeutique autant qu’un changement de paradigme dans le domaine des maladies auto-inflammatoires de l’adulte.

VEXAS is an acronym (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) for an autoinflammatory syndrome first described in 2020. With very rare exceptions, VEXAS syndrome affects men over the age of 50. It is inked to the occurrence of acquired somatic mutations within the X-linked UBA1 (ubiquitin-activating enzyme E1) gene in adult haematopoietic precursors. These mutations lead to the formation of a catalytically dysfunctional cytoplasmic isoform of the E1 enzyme, a key enzyme in the initiation of protein ubiquitination. The result is a defect in protein ubiquitination and, through mechanisms that are still poorly understood, systemic inflammation and haematological abnormalities ranging from isolated cytopenias to myelodysplastic syndrome. Notable for the severity of the inflammatory manifestations and their refractoriness or resistance to conventional therapies, this syndrome represents both a therapeutic challenge and a paradigm shift in the field of adult autoinflammatory diseases.