The Selective WEE1 Inhibitor Azenosertib Shows Synergistic Antitumor Activity with KRASG12C Inhibitors in Preclinical Models.
IF 2
Q3 ONCOLOGY
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Abstract
Significance: Resistance to KRASG12C inhibitors is a growing clinical concern. The synergistic interaction observed between azenosertib and multiple KRASG12C inhibitors could result in deeper and more durable responses.
选择性WEE1抑制剂Azenosertib在临床前模型中与KRASG12C抑制剂显示协同抗肿瘤活性
KRAS是一种强有力的致癌驱动因子，可导致下游MAPK信号的过度激活，同时增加复制应激（RS）和DNA损伤的积累。KRASG12C突变是常见且可靶向的改变。KRASG12C的治疗性抑制和最终对这些抑制剂的耐药性也通过维持对高MAPK信号的依赖性的适应性机制驱动RS和DNA损伤。高水平的RS导致对细胞周期检查点的依赖性更强，从而引入了细胞周期检查点调节因子（如WEE1激酶）抑制的脆弱性。这为azenosertib（一种新型的、选择性的、口服生物可利用的WEE1抑制剂）与KRASG12C抑制剂联合使用提供了理论依据。azenosertib与多种KRASG12C抑制剂的体外联合在2D和3D分析中显示出KRASG12C细胞系的协同细胞生长抑制作用。体内研究表明，azenosertib与KRASG12C抑制剂联合使用时，具有显著的单药活性和协同肿瘤生长抑制（TGI），包括NSCLC、CRC和PDAC的CDX模型中的肿瘤消退。重要的是，KRASG12C抑制剂耐药的CDX和PDX模型在联合臂中显示出协同TGI。最后，体外和体内肿瘤样本的生物标志物分析显示，联合治疗后RS、DNA损伤和细胞凋亡的蛋白质标志物增加。综上所述，我们的研究结果表明azenosertib与KRASG12C抑制剂联合使用比单药治疗更能增强肿瘤生长抑制，可能是KRASG12C肿瘤患者的有效治疗策略。
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