Acute myeloid leukemia associated RUNX1 variants induce aberrant expression of transcription factor TCF4

IF 12.8 1区 医学 Q1 HEMATOLOGY
Mylène Gerritsen, Florentien E. M. in ’t Hout, Ruth Knops, Bas L. R. Mandos, Melanie Decker, Tim Ripperger, Bert A. van der Reijden, Joost H. A. Martens, Joop H. Jansen
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急性髓系白血病相关RUNX1变异诱导转录因子TCF4的异常表达
RUNX1的破坏有助于恶性转化,因此,RUNX1变异(RUNX1var)在各种髓系血液学恶性肿瘤中被发现,并与不良预后相关。RUNX1可以激活或抑制转录,这取决于它与共激活子或共抑制子以及启动子上下文的相互作用。RUNX1的遗传变异可以在整个基因中发现。n端错义和无义变异体主要影响RUNT结构域,而截断变异体通常导致反激活结构域的缺失,或由于无义介导的rna衰变导致蛋白质表达降低。此外,在涉及RUNX1或CBFB的血液学恶性肿瘤中,已经描述了十几种不同的染色体易位。AML中最常见的易位之一是t(8;21)(q22;q22),导致融合蛋白RUNX1::RUNX1T1,约占成人AML[1]的10%。RUNX1::RUNX1T1在最新的WHO和ICC分类[2]中被认为是AML定义的遗传异常,在欧洲白血病网(ELN)建议中被定义为有利风险AML。相比之下,具有RUNX1var的AML在WHO 2022分类[3]中被归类为骨髓增生异常相关基因突变的AML,并被ELN 2022分类[4]归类为不良风险遗传异常。RUNX1变异与RUNX1易位的不同预后价值是有趣的,但其潜在机制尚未完全阐明。我们之前已经确定转录因子4 (TCF4, E2-2)表达是AML[5]的独立预后因素,并发现在多变量分析中,TCF4表达是AML中RUNX1var或t(8;21)存在的主要预后因素,这表明TCF4介导了RUNX1畸变在AML中的预后作用。TCF4表达与RUNX1畸变相关的确切机制尚不清楚。为了确定RUNX1结合所必需的TCF4启动子区域,我们将RUNX1结合区域分为三个大小相似的不同部分(图1C)。对不同部位的转录活性进行评估发现,分离的第3部分不显示转录活性。相比之下,第1部分和第2部分都显示出转录活性,其中第2部分显示出更高的活性(补充图1D)。RUNX1wt的加入通过两个区域降低了TCF4启动子的活性(补充图1E)。有趣的是,与完整启动子的活性相比,单独部分的荧光素酶活性总和是有限的,这表明在组合部分的存在下存在协同效应。我们进一步克隆了覆盖RUNX1结合区最靠近转录起始位点的精确区域,在荧光素酶前包含TGTGGT RUNX1一致结合位点(图1C,紫色,chr18:53255032-53255887),并测试了不同RUNX1var的效果。同样在这里,我们发现RUNX1wt抑制了交易激活,RUNX1var丢失了交易激活,而RUNX1-RUNX1T1保留了交易激活(图2A)。在最近发表的两篇文章中,用转激活法评估了不同类型RUNX1var的致病性[9,10]。这些检测基于来自RUNX1靶基因的几个序列。由于TCF4表达增加具有很强的预后作用,因此在这种情况下,TCF4启动子序列的反激活将是有价值的。此外,在这些实验中,只检测了RUNX1激活基因的序列,没有携带RUNX1抑制的靶标。因此,我们进一步测试了之前描述的几种RUNX1var,并在髓系红白血病细胞系HEL中测试了它们对TCF4启动子的转录作用(图2B)。我们证实RUNX1 L29S是一种良性RUNX1变体,其作用类似于RUNX1wt,而所有其他已知的致病RUNX1var都失去了对TCF4启动子的抑制作用[9,10]。
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Leukemia
Leukemia 医学-血液学
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期刊介绍: Title: Leukemia Journal Overview: Publishes high-quality, peer-reviewed research Covers all aspects of research and treatment of leukemia and allied diseases Includes studies of normal hemopoiesis due to comparative relevance Topics of Interest: Oncogenes Growth factors Stem cells Leukemia genomics Cell cycle Signal transduction Molecular targets for therapy And more Content Types: Original research articles Reviews Letters Correspondence Comments elaborating on significant advances and covering topical issues
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GB/T 7714-2015
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