L’horloge circadienne et ses sabliers moléculaires

Abstract

Une horloge interne réglée sur environ 24 h permet à tous les organismes vivant sur terre de s’adapter à l’alternance du jour et de la nuit et d’anticiper ce changement quotidien. En 2017, trois chronobiologistes américains ont reçu le Prix Nobel de Physiologie/Médecine pour leur découverte du mécanisme moléculaire qui permet à chaque cellule d’un organisme d’osciller sur 24 h. Cette oscillation repose sur un mécanisme intracellulaire, très conservé d’une espèce à l’autre, impliquant un groupe de gènes de l’horloge et leurs protéines respectives qui forment des boucles d’autorégulation transcriptionnelle négative permettant la formation de messages rythmiques. L’ajustement à 24 h du tempo de cette oscillation implique un contrôle spatio-temporel de ces molécules spécifiques de l’horloge. Alors que la genèse des oscillations est un mécanisme basé sur la transcription, on découvre aujourd’hui que chacune des étapes du cycle de vie des ARNm peut être contrôlée rythmiquement. L’un des enjeux actuels de la chronobiologie est donc de caractériser ces mécanismes moléculaires qui s’exercent après la transcription et qui vont permettre d’engendrer l’expression rythmique de gènes cibles de l’horloge. Dans l’adénohypophyse, une glande endocrine qui par ses sécrétions hormonales rythmiques occupe une position clé dans le système circadien, nous avons identifié un tel mécanisme. Celui-ci repose sur la rétention nucléaire rythmique d’ARNm par des corpuscules du noyau appelés «paraspeckles» dont l’élément structural est un long ARN non-codant, nuclear-enriched-abundant-transcript1 (Neat1). Ces minuscules corpuscules qui se forment rythmiquement dans le noyau participent au contrôle spatio-temporel des ARNm de nombreux gènes dont ils assurent ainsi l’expression rythmique.