糖原贮积症 Ia 型的葡萄糖代谢障碍、原发性纤毛缺陷和肾囊肿形成

背景：糖原贮积症 Ia 型（GSDIa）是一种罕见的代谢性疾病，由葡萄糖-6 磷酸酶（G6PC1）催化亚基突变引起。这种疾病会导致严重的低血糖症，大多数年轻的 GSDIa 患者会发展成慢性肾脏病。肾脏病理学的特点是出现囊肿，通常发生在 CKD 的晚期：为了阐明囊肿形成的分子机制，我们利用从子宫内阶段就特异性删除肾脏中 G6pc1 的小鼠，研究了肾脏代谢、参与细胞增殖的分子通路以及原纤毛完整性：结果：GSDIa小鼠表现出肾脏纤维化、高炎症性和囊肿形成，导致肾脏功能障碍。此外，G6PC1 的缺失还导致肾脏中糖原和脂质的异位积累，并使代谢转向沃伯格式代谢。这种新陈代谢适应是由于过量的葡萄糖-6 磷酸所致，而葡萄糖-6 磷酸支持由 MEK/ERK 和 AKT/mTOR 通路驱动的细胞增殖。用雷帕霉素（mTOR 通路的靶标）治疗 GSDIa 小鼠可减少细胞增殖和肾脏损伤。我们的研究结果还发现，脂钙蛋白 2 是 GSDIa 小鼠肾脏炎症的促成因素，也是 CKD 进展的早期生物标志物。使其失活可部分防止 GSDIa 小鼠的肾脏病变。重要的是，在GSDIa小鼠的肾脏中观察到了原发性纤毛缺陷：结论：GSDIa 肾小管中葡萄糖-6 磷酸盐积累导致的新陈代谢适应性转变为类似沃伯格的新陈代谢，似乎促进了细胞增殖和囊肿形成，其方式与在各种囊性肾脏疾病中观察到的类似。这与初级纤毛基因表达下调有关，从而导致纤毛形态改变。