探索 APOE ε4 如何增加女性患阿尔茨海默病的风险

小胶质细胞被认为可以通过限制淀粉样蛋白斑块的扩展来调节AD，而淀粉样蛋白斑块的扩展会导致疾病的病理变化。为了了解APOE基因型对小胶质细胞功能的影响，作者从APOE ε3/ε3或APOE ε3/ε4型AD患者以及年龄匹配的健康对照个体中分离出小胶质细胞，并进行了单核RNA测序，观察到携带APOE ε4等位基因的女性的小胶质细胞高度富集与中性粒细胞脱颗粒信号转导有关的基因，中性粒细胞是一种关键的外周免疫细胞类型。中性粒细胞脱颗粒信号转导也与携带 APOE ε4 等位基因的女性的 tauopathy 的严重程度有关，这表明中性粒细胞可能会导致这些患者的 AD 风险。作者接下来对患有轻度认知障碍或 AD 的男性和女性的中性粒细胞进行了 RNA 测序，并以认知功能未受损个体的样本为基准。与APOE ε3/ε3个体的中性粒细胞相比，携带APOE ε4等位基因的健康女性的中性粒细胞显示出加速免疫衰老的迹象。此外，携带 APOE ε4 等位基因的认知障碍女性的中性粒细胞与白细胞介素 (IL)-17 细胞因子信号转导或涉及 IL-10、IL-18 和 TGFβ 的免疫抑制通路相关的基因表达量更大。IL-17+ 中性粒细胞也更有能力浸润 APOE ε3/ε4 女性 AD 患者的大脑，并被观察到与小胶质细胞相互作用。