脂质纳米粒子 mRNA疗法可提高枫糖尿病小鼠模型的存活率并降低血清支链氨基酸。

枫糖浆尿病（MSUD）是一种罕见的遗传性代谢紊乱疾病，其特征是多亚基线粒体复合酶支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH）功能障碍。BCKDH 催化支链氨基酸（BCAA）的氧化脱羧。在缺乏功能性 BCKDH 的情况下，支链氨基酸及其神经毒性α-酮中间产物会在血液和组织中蓄积。我们评估了一种基于脂质纳米粒子（LNP）的治疗方法，以解决可能导致 MSUD 的所有基因突变（BCKDHA、BCKDHB 和 DBT）。在携带 BCKDH 的二氢脂酰胺支链转酰酶 E2（DBT）亚基突变的中间型 MSUD 小鼠模型中，重复施用 LNP 封装的 mRNA 治疗可显著延长生存期并降低血清亮氨酸水平。我们还在几种典型 MSUD 模型中评估了我们的 LNP 方法，即 DBT 基因敲除 (KO) 小鼠以及新的 BCKDHA KO 和 BCKDHB KO 小鼠。后两种小鼠是通过 CRISPR/Cas9 基因编辑生成的，含有门诺派和哥斯达黎加人群中高度流行的经典 MSUD 致病突变。静脉注射 LNP 封装的 mRNA 可延长 DBT KO 和 BCKDHA KO 经典 MSUD 模型的存活时间并增加体重，但对 BCKDHB KO 小鼠无效。我们的数据提供了一个很有希望的概念证明，即治疗 MSUD 的通用、不依赖突变的方法是可行的。