Résistance aux anti-EGFR via l’acquisition successive et cumulée de deux nouvelles addictions oncogénique BRAF et ALK

Abstract

Les thérapies ciblées sont le traitement de référence des adénocarcinomes bronchiques métastatiques porteurs d’anomalies moléculaires activatrices. Ces anomalies sont plus fréquentes en Asie du Sud-Est et en Polynésie française. Nous rapportons le cas d’une patiente tahitienne, de 51 ans, non fumeuse, chez qui a été diagnostiquée en 2018 un adénocarcinome bronchique stade IV présentant la mutation p.L858R sur l’exon 21 du gène EGFR. Elle a reçu du géfitinib en première ligne. Devant une progression locorégionale et la présence d’une mutation de résistance p.T790M de l’EFGR, elle a reçu une deuxième ligne par osimertinib. Une chimiothérapie est proposée en 3^e ligne. La nouvelle biopsie retrouvera la mutation EGFR connue et une mutation BRAF p.V600E. Suite à une progression sous chimiothérapie la patiente reçoit une thérapie ciblée combinant dabrafénib, tramétinib et osimertinib. Devant une réponse dissociée, une 5^e ligne par paclitaxel-bevacizumab est instaurée. Suite à une nouvelle progression une nouvelle biopsie identifie un réarrangement du gène ALK. Un traitement par alectinib est proposé en 6^e ligne. La réponse est dissociée et une dernière ligne est donc proposée avant d’arrêter les traitements actifs pour toxicité et altération de l’état général. Ce cas exceptionnel rapporte une résistance aux anti-EGFR via l’acquisition cumulée et successive de deux addictions oncogéniques.

Targeted therapies are the standard first-line treatment for metastatic lung adenocarcinoma with certain molecular abnormalities. These abnormalities are particularly common in Southeast Asia and French Polynesia. A 51-year-old Tahitian female non-smoker was diagnosed in 2018 with stage IV lung adenocarcinoma harboring a p.L858R EGFR mutation. She received gefitinib as first-line treatment. Due to locoregional progression and the presence of a resistance mutation (p.T790M of EFGR), she received osimertinib as second-line treatment, after which chemotherapy was proposed as 3rd-line treatment. An additional biopsy detected not only the previously known EGFR mutation, but also a BRAF p.V600E mutation. Following disease progression during chemotherapy, the patient received targeted therapies combining dabrafenib, trametinib and osimertinib. Due to a dissociated response after four months of treatment, a 5th line of paclitaxel bevacizumab was initiated. Subsequent to additional progression and given the ALK rearrangement shown on the re-biopsy, 6th-line treatment with alectinib was proposed. As the response was once again dissociated, a final line was proposed before stopping active treatments due to their toxicity and overall deterioration in the patient's state of health. This exceptional case is characterized by resistance to anti-EGFR through the successive and cumulative acquisition of two new oncogene addictions. The authors underline the importance of re-biopsy at each progression, leading (if at all feasible) to yet around round of targeted therapy.