以巨噬细胞代谢为靶点加强肿瘤免疫疗法

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）的重要组成部分，具有可塑性和异质性。这种异质性反映了巨噬细胞对环境刺激做出反应的能力，导致它们从促炎（M1 样）表型分化为抗炎（M2 样）表型[1]。特定亚群的 TAMs 通过为恶性细胞提供营养和养分支持，介导不同的过程，如协调血管生成、细胞外基质重塑、癌细胞增殖、转移和免疫抑制，这主要与较差的临床预后有关[2, 3]。此外，TAMs 还能介导肿瘤吞噬，促进抗肿瘤免疫，从而改善临床预后。因此，如何调控 TAMs 以逆转其从 M2 样表型向 M1 样表型的转变是一个亟待解决的科学问题。众所周知，丝氨酸代谢可调控免疫细胞的功能，但它如何具体调控巨噬细胞的极化仍不清楚[4]。在最近的一项研究中，Cai 等人[5]报道了磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）介导的丝氨酸生物合成促进了α-酮戊二酸（α-KG）的产生，激活了哺乳动物雷帕霉素靶标 C1（mTORC1）信号传导，并有助于维持 TME 中的 M2 样巨噬细胞表型。Cai等人[5]利用遗传学方法消减了巨噬细胞中的Phgdh基因，发现PHGDH是Th2细胞因子白细胞介素（IL）-4免疫抑制激活所必需的。缺失 Phgdh 会增强 LPS 诱导的炎症表型的发展。在间皮瘤的合成小鼠模型中，PHGDH在TAM中的表达强烈增加，条件性缺失Phgdh抑制了TAM的浸润并延缓了肿瘤的生长。此外，PHGDH介导的丝氨酸合成途径在调节谷氨酸向α-KG的转化中起着至关重要的作用，而α-KG是mTORC信号激活所必需的，可维持免疫抑制性M2激活和TAM扩增。这些发现为进一步探索 PHGDH 作为潜在靶点以对抗 TAM 介导的免疫抑制和抑制肿瘤进展提供了坚实的基础。