肿瘤浸润性T细胞在肿瘤免疫治疗中发挥关键作用，但实体瘤微环境可通过诱导T细胞脂质代谢紊乱触发细胞衰老进程。在这种状态下，衰老T细胞呈现出独特的代谢重编程特征，具有较高的代谢活性并持续分泌大量衰老相关分泌表型（SASP），关键效应分子穿孔素和颗粒酶的分泌能力显著受损，肿瘤杀伤功能严重削弱。因此，开发能够重塑T细胞脂质代谢稳态、逆转细胞衰老进程并增强抗肿瘤效能的干预策略，已成为提升免疫治疗效果的重要研究方向。

近期，康复大学陈刚/苏北人民医院邓彬团队通过细胞膜表面锚定技术开发设计了一种具有脂质代谢调控功能的工程化T细胞。将负载cPLA2α抑制剂的纳米药物通过生物正交反应连接到T细胞表面，构成可持续调控的“代谢矫正模块”，从而延缓T细胞衰老，促进实体瘤的过继性T细胞免疫治疗。相关工作以“Lipid metabolic remodeling delays senescence of T cells to potentiate their immunity against solid tumors”为题发表在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志。

【文章要点】

图1 结直肠癌患者T细胞衰老状态分析

本研究采用免疫荧光染色和流式细胞术分别检测结直肠癌患者肿瘤浸润性T细胞及外周血循环T细胞的衰老特征。免疫荧光结果显示，肿瘤微环境中IL-1β/IL-6等SASP因子与CD8⁺ T细胞共定位指数明显升高；进一步流式分析表明，外周血CD8⁺ T细胞表面共刺激分子CD27/CD28表达水平较健康对照组显著降低。上述结果证实肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞呈现典型衰老表型，循环T细胞共刺激信号显著缺失，导致T细胞活化阈值升高和抗原反应性减弱。

图2 T-Lip/ATK细胞的制备、表征和关键生物学功能

为避免传统基因编辑对T细胞功能活性的潜在干扰，本研究采用细胞膜表面工程化修饰策略替代胞内基因操作。通过叠氮化合物和DBCO之间的生物正交反应，将装载有cPLA2α特异性抑制剂（ATK）的颗粒连接于细胞表面。通过ATK持续释放实现对T细胞内脂质代谢的时序性调控。

图3 Lip/ATK偶联逆转肿瘤细胞诱导T细胞脂质积累与细胞衰老

膜锚定纳米药物可显著降低T细胞与肿瘤细胞共培养后的胞内脂质沉积水平，并抑制衰老标志物β-半乳糖苷酶活性。ATK可以减少诱导早衰和抑制效应细胞功能SASP表型产生，通过上调T细胞表面CD27/CD28共刺激分子表达水平，恢复肿瘤抑制性微环境中T细胞的活化能力。

图4 T-Lip/ATK对小鼠模型的抗肿瘤作用

为了评估T-Lip/ATK的体内抗肿瘤功能，建立了MC38肿瘤皮下荷瘤模型，在荷瘤后的第8、15、22天，通过尾静脉注射治疗，于第26天处死小鼠。与对照组相比，T-Lip/ATK组和T-Lip/ATK+αPD-L1组均可以有效抑制肿瘤生长。静脉输注T-Lip/ATK细胞可以抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，延长小鼠生存期。Lip/ATK修饰增强了T细胞的实体肿瘤杀伤活性，从而通过有效的细胞毒性T细胞免疫应答延长小鼠生存期。

【小结】

细胞衰老是肿瘤浸润性T细胞抗肿瘤功能丧失的关键病理障碍，本研究通过代谢重编程重塑T细胞脂质代谢稳态，增强其对衰老相关微环境的抵抗能力，进而延缓衰老进程并显著提升抗肿瘤活性，是一种具有前景的实体瘤免疫治疗方案。

图5重编程脂质代谢和延缓T细胞衰老的机制总结图

康复大学陈刚与苏北人民医院邓彬为该论文的共同通讯作者，博士生许叶旻为第一作者。本研究受到山东省高校青年创新科技计划等项目资助。

康复大学陈刚团队主要研究方向包括：（1）针对肿瘤、感染、自体免疫等疾病的免疫紊乱事件，确证重建免疫稳态的靶标与机制；（2）面向免疫紊乱的生物学过程与分子机制，进行药物递送系统的理性设计与创新剂型开发。课题组诚聘相关方向青年教师、博士后研究人员，有意者请将个人学术简历发送至gang_chen2015@163.com。

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来源：课题组供稿
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