论文DOI：10.1021/jacs.4c18358

引入螺环结构可以显著调整化合物的多种物理化学性质，如亲脂性、酸碱度、溶解性和代谢稳定性等。特别是螺环丁烷，因其较高的刚性和明确的方向性，在药物化学中已成为关键骨架之一。然而，多取代螺环丁烷的合成，尤其是含四元环的螺环结构的制备，仍需深入探索。手性螺环丁烷的合成尤其具有挑战性。目前，合成螺环丁烷的方法主要依赖于热条件下的环加成策略，且大多数实例集中在氧化吲哚、醛等化合物上，这在很大程度上限制了产物结构的多样性。

不对称[2+2]光环加成是生成手性四元环结构的一种经典方法，但至今尚未有系统性研究使用该方法合成手性螺环丁烷化合物的报道，仅有个别工作在探索底物普适性时合成了少量螺环丁烷。在此之前，本课题组已使用手性金属有机笼Δ/Λ-MOC-16的半开放限域窗口，首次实现了两种光活性烯烃[2+2]环加成的化学选择性、区域选择性、非对映选择性和对映选择性的多重控制（ACS Catal. 2024, 14, 7321-7331）。基于上述研究，本工作进一步应用Δ/Λ-MOC-16催化了一系列光活性烯烃与不同类型的环外烯烃之间的不对称[2+2]光环加成反应，成功构筑了结构多样化的手性多取代螺环丁烷，并在螺环丁烷骨架上引入了1至3个具有挑战性的季碳中心。    

作者采用肉桂酸酯1a和氧杂环丁烷苯乙烯衍生物1b作为模型底物，系统地筛选了包括光源、溶剂和温度在内的各种反应条件（图2）。实验结果显示，在使用0.5 mol% Δ-MOC-16作为催化剂，以白光为光源，并在DMSO:H₂O（比例为1:3）的混合溶剂中，于0℃条件下进行反应时，可以73%的产率和85%的对映选择性获得目标产物1。

图2：反应条件优化

在优化后的条件下，作者进一步探索了该方法的适用范围（图3）。研究发现，大多数反应可以在室温下顺利进行。对于外环芳基亚甲基氧杂环丁烷类底物，不同的烷基取代基均能良好适应，特别是含有叔丁基的底物能够产生近乎对映纯的产物。此外，对于肉桂酸酯类底物，无论其是否带有萘基、卤素或三氟甲基等取代基，均可实现高产率和优秀的对映选择性。同时，该策略还适用于其他类型的外环苯基亚甲基四元环底物，证明了此方法的广泛适用性和灵活性。  

图3：手性螺环丁烷的合成

进一步的，我们发现该方法还可以应用于更有挑战性的双螺环丁烷的不对称合成（图4）。

图4：手性双螺环丁烷的合成

该方法不仅能够实现克级规模的制备，而且其产物可以通过多种衍生化反应进一步转化，包括Suzuki偶联、酰胺化、甲基化以及醛缩合等反应。重要的是，在这些后续化学转化过程中，手性中心保持稳定，对映纯度不受影响，这证明了该方法在合成应用中的实际价值和广泛适用性（图5）。    

图5：克级反应与产物衍生化

此外，通过一系列实验手段如荧光猝灭实验、溶解度增强实验、核磁滴定实验及单晶结构分析，作者深入探讨了反应机理（图6）。研究发现，MOC-16的手性开放口袋能通过动态主客体相互作用有效地捕获并预排列不同的底物分子，从而确保了非常规的立体选择性和良好的底物适应性。整个反应过程涉及三重态能量转移机制，其中光活性肉桂酸酯产生的双自由基中间体与苯乙烯型底物发生C-C键偶联，随后通过系间穿越和第二次自由基偶联步骤形成手性螺环丁烷产物。        

本研究利用金属有机笼催化的不对称[2+2]光环加成反应，成功实现了含有多个手性季碳和叔碳中心的高张力螺环丁烷和双螺环丁烷的高效合成。该策略展示了出色的官能团容忍度，并且具有优异的非对映选择性和对映选择性，为生物活性分子和药物的设计与合成提供了重要的模块。

机理研究表明，金属有机笼MOC-16可以通过主客体作用将不同底物分子特异性地封装在其半开放的手性窗口内，并快速释放环化产物，从而实现高效的立体化学控制和催化循环。这种新颖的立体选择性催化模式克服了酶催化中底物专一性的局限，为设计新型仿酶催化剂提供了新的视角和理论基础。