线粒体被称为细胞的“能量工厂”，在维持能量平衡和细胞健康方面发挥着至关重要的作用。当神经元的线粒体经历长期压力时，它们不仅影响神经元本身，还通过信号传递影响其他组织，调节全身代谢功能。然而，神经元线粒体应激如何调控其它组织机制尚不十分清楚。

2025年3月18日，中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨课题组在Journal of Cell Biology杂志在线发表题为TMBIM-2 orchestrates systemic mitochondrial stress response via facilitating Ca²⁺ oscillations 的研究论文。该研究发现神经元线粒体慢性应激通过TMBIM-2依赖的Ca²⁺振荡促进血清素释放，激活肠道线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mt）。TMBIM-2与质膜钙泵MCA-3（PMCA同源物）协同调控突触Ca²⁺平衡，维持持续的低强度信号传递。TMBIM-2表达随年龄下降，其过表达可改善老年线虫的认知衰退并延长寿命。TMBIM-2在人类和小鼠中同样表现出年龄相关的表达下降，提示其具有广泛的生物学意义。

研究团队通过遗传筛选发现，xbx-6突变体显著抑制了神经元到肠道的UPR^mt激活。进一步研究表明，xbx-6编码的蛋白与人类TMBIM家族蛋白中的TMBIM2同源，因此将其命名为TMBIM-2。利用 CRISPR/Cas9基因编辑技术，研究人员构建了多个tmbim-2缺失突变体，并发现这些突变体在神经元线粒体应激条件下无法激活肠道的UPR^mt（图 1）。

图1 XBX-6/TMBIM-2缺失抑制神经元-肠道UPR^mt激活

TMBIM-2是在神经元中表达的跨膜蛋白，鉴于TMBIM家族成员与钙调机制相关，为了进一步解析TMBIM-2的作用机制，研究团队采用钙成像技术监测神经元线粒体应激状态下的线粒体钙（Mito-GCaMP6f）、细胞质钙（Cyto-GCaMP6f）、细胞质膜钙（PM-GCaMP6f）的动态变化。研究发现，线粒体功能受损时（如电子传递链功能下降、线粒体钙运输受阻等），神经元突触区域会产生持续的细胞质膜钙震荡。进一步研究发现，这一过程依赖于TMBIM-2，其通过与质膜上的钙泵蛋白 MCA-3相互作用，调控Ca²⁺外排，维持Ca²⁺的动态平衡。Ca²⁺持续震荡数天促进ADF神经元中5-羟色胺（血清素）释放。血清素信号激活肠道UPR^mt，维持线粒体稳态和代谢调节（图 2）。

图2 线粒体功能受损的ADF神经元依赖TMBIM-2产生质膜钙震荡

衰老伴随着神经元线粒体功能衰退、代谢失衡和认知障碍。研究发现TMBIM-2的表达水平随年龄增长而下降，导致神经元应激诱导的Ca²⁺震荡信号减弱，神经递质释放减少。然而，过表达TMBIM-2可恢复神经元功能，并显著延长线虫寿命（图 3）。

图3 过表达TMBIM-2延长线虫寿命

这项研究首次揭示神经元线粒体应激通过Ca²⁺振荡（而非全局Ca²⁺浓度变化）传递信号，依赖TMBIM-2和MCA-3的协同作用。提出“慢性低强度Ca²⁺波动”作为神经元-肠道通讯的新范式，挑战传统线粒体功能障碍导致神经传递减弱的观点。恢复神经元Ca²⁺平衡或上调TMBIM-2可能成为延缓神经元退行性变化的抗衰老新策略，为衰老相关神经退行性疾病中代谢-神经交互作用提供新视角。

总的来说，该研究揭示了TMBIM-2在整合线粒体应激、神经传递和衰老中的核心作用，为理解代谢-神经轴调控提供了新机制（图 4）。未来将进一步探究TMBIM-2/MCA-3复合物的结构与功能，并在哺乳动物模型中验证其抗衰老的潜力。

图4 TMBIM-2介导神经元钙震荡及跨组织线粒体应激信号传递

中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨课题组已毕业博士生李佳晟为论文第一作者，参与该工作的还有博士研究生崔季萌、李心宇、朱頔、陈振华，高级工程师黄夏禾、汪迎春研究员和吴青峰研究员。田烨研究员为该论文的通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1083/jcb.202408050

田烨课题组博士后招聘：

田烨课题组聚焦线粒体稳态维持与衰老研究，相关成果发表在Cell, Nature Cell Biology, Developmental Cell, Science Advances, Nature Communications, Cell Reports, Aging Cell等国际学术期刊。课题组长为国家杰出青年科学家基金获得者，荣获中国科学院青年科学家奖、顾孝诚讲座奖、科学探索奖等多项殊荣。现诚邀具有小鼠模型或细胞生物学等研究背景的优秀博士毕业生加入团队。

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