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JAK-STAT信号通路：五块经典拼图解锁下一个黄金十年（回复关键词可获得高清图片或PDF原文）

义翘神州 iNature 2025年03月05日 01:40
JAK-STAT信号通路是首个被发现的跨膜信号转导途径。据不完全统计，与此通路相关的科研文章已超10万余篇，相关药物的全球累计销售额已超过300亿美元。超过30年的研究，对关键生物学过程和多种疾病治疗具有重要意义。
JAK-STAT信号激活引发多种生物过程，如造血、免疫反应、组织修复、炎症、细胞凋亡、脂肪生成等，异常激活与多种疾病息息相关，在恶性肿瘤和自身免疫疾病中发挥关键作用。因此，抑制JAK-STAT信号通路为疾病治疗带来新希望，JAK抑制剂已显示良好疗效，更多药物正在开发中。
SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）提供涵盖高活性JAK激酶、STAT蛋白、抑制剂、抗体及底物的全方位产品组合，有力支持JAK-STAT通路研究及药物开发。
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拼图一：JAK-STAT信号“全家桶”

JAK-STAT通路始于干扰素（IFN）的研究。目前已证实，JAK-STAT通路是一种进化上保守的跨膜信号转导，负责将细胞外的化学信号转入细胞内部，进而传递到细胞核内，完成调控基因转录水平的目的。JAK-STAT通路“全家福”包括50多个配体（如干扰素、白介素、生长因子等）、30多个受体、4个Janus激酶JAK以及6个信号转导和转录激活因子STAT蛋白。
JAK-STAT-pathway-Extracellular-signals,-diseases,-immunity,-and-therapeutic-regimens-9
激活JAK-STAT信号通路的细胞因子及其它蛋白受体（源自文献：doi: 10.3389/fbioe.2023.1110765）

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拼图二：破解结构迷雾，方得JAK真面目

Janus激酶（JAK）在此信号通路中起着承上启下的关键衔接作用。JAK家族共有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，均由7个JAK同源结构域JH构成，包括FERM、SH2、假激酶Pseudo-kinase及激酶4种结构域。直到2021年，科学家才获得与细胞因子受体细胞内结构域结合的全长JAK1 3.6 Å 分辨率的冷冻电镜结构。全长结构为开发变构抑制剂提供全新方向，如针对JAK2 V617F突变的变构药物，有望解决传统激酶抑制剂的耐药性问题。
JAK-STAT-in-leukemia-a-clinical-update
JAK激酶结构（源自文献：doi: 10.1186/s12943-023-01929-1, doi: 10.1016/j.cell.2022.09.023）

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拼图三：经典JAK-STAT通路激活与负调控

经典JAK-STAT信号通路的激活主要包括以下五步：
  1. 细胞因子与受体结合，引发受体二聚化；
  2. JAK激酶被激活，对受体酪氨酸残基进行磷酸化，形成STAT停靠位点；
  3. 在停靠位点，STAT被JAK磷酸化，并结合到磷酸化的受体上；
  4. 进一步磷酸化后STSA与受体解离，通过SH2结构域-磷酸酪氨酸相互作用形成同源二聚体或异源二聚体；
  5. STAT二聚体进入细胞核，并结合到特定的DNA序列，调控下游基因的转录，引发细胞的生物学效应，如炎症反应、细胞增殖、免疫调控等。
JAK-STAT信号通路的激活受到许多调节因子抑制，主要有：细胞因子信号传导抑制剂CIS/SOCS、激活STAT的蛋白抑制剂PIAS及蛋白酪氨酸磷酸酶PTP。
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JAK-STAT通路激活与负调控机制（源自文献：doi: 10.1186/s12943-023-01929-1）

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拼图四：信号交响曲，多通路交织调控生命活动

JAK-STAT信号通路各成员间与其他信号通路的相互串扰更加复杂，发生在多个层面，构织成一个“麻团”。这些串扰涉及受体、JAK、STAT和基因转录等多种分子，相关通路有TGF-β、MAPK、Notch、PI3K/AKT/mTOR、NF-κB等。这些信号通路对调控多能性、细胞分化、免疫反应、血管生成及肿瘤发展等至关重要。
JAK-STAT-pathway-Extracellular-signals,-diseases,-immunity,-and-therapeutic-regimens-3
不同信号蛋白激活多种JAK-STAT相关通路（源自文献：doi: 10.3389/fbioe.2023.1110765）

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拼图五：通路因子，免疫调节的“指挥官”

多种细胞因子与JAK-STAT信号通路相互作用，在免疫细胞分化、发育中发挥重要作用。不同细胞因子刺激JAK-STAT信号通路在免疫调节过程中发挥复杂的功能。如干扰素触发STAT信号，识别癌细胞，IL-6-STAT3信号触发免疫逃逸。JAK-STAT信号通路通过响应IL-2、IL-15、IFN等，诱导NK细胞活化，驱动抗肿瘤免疫监视。JAK-STAT信号通路与多种自身免疫性疾病的发病机制相关，如IL-6诱导STAT3磷酸化，上调Th17细胞的分化，从而促进类风湿性关节炎的发展。
Evolving-cognition-of-the-JAK-STAT-signaling-pathway-autoimmune-disorders-and-cancer-5
JAK-STAT信号通路与免疫调节（源自文献：doi: 10.1038/s41392-023-01468-7）
总之，JAK-STAT信号通路是细胞外细胞因子激活的细胞转导过程，参与细胞增殖和分化、器官发育以及免疫稳态。JAK-STAT通路研究虽已超过30年，但仍有一些未解决的问题，如STAT在细胞器中的功能需要进一步研究，STAT能够直接结合DNA，但是它们子啊哪里以何种方式结合仍存异议。JAK-STAT通路参与疾病的发病机制尚未完全阐明，与其他通路组分间的串扰还待深化。未来的研究应该为JAK-STAT通路效应和疾病发展的潜在机制提供变革性的见解。

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关于义翘神州
北京义翘神州科技股份有限公司（简称：义翘神州）是国内蛋白、抗体研发生产专家。公司自主研发并独立掌握以蛋白、抗体为核心的生物试剂创新研发全套关键技术和5大核心技术平台，拥有近9,000种重组蛋白、14,000余种抗体等性能优越产品，建立蛋白表达、抗体开发与生产等一站式技术服务平台。公司已成功研发出全长膜蛋白、激酶、磷酸化抗体等高难度试剂以及高质量GMP级别的细胞因子产品。
义翘神州全资子公司SignalChem Biotech成立20多年来，开发了全球最大的高活性激酶产品库，为全球科研和工业用户的激酶生物学、信号通路研究以及药物发现提供坚实的支持。
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参考文献：
  1. Philips RL, at al. The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do. Cell. 2022. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.023
  2. Hu Q, et al. JAK/STAT pathway: Extracellular signals, diseases, immunity, and therapeutic regimens. Front. Bioeng. Biotechnol. 2023. doi: 10.3389/fbioe.2023.1110765
  3. Dong Liang, et al. JAK/STAT in leukemia: a clinical update. Molecular Cancer, 2024. https://doi.org/10.1186/s12943-023-01929-1
  4. Chen Xue, et al. Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01468-7
  5. Xiaoyi Hu, et al. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00791-1
  6. Anniina Virtanen, et al. JAK inhibitor selectivity: new opportunities, better drugs? nature reviews rheumatology, 2024. https://doi.org/10.1038/s41584-024-01153-1

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