Molecular Cell｜浙江大学张汕团队发文揭示细胞微蛋白的折叠与稳定性图景

背景: 传统基因组学认为人类编码约2万种蛋白质，但近年发现大量由非编码区翻译的微蛋白，这些蛋白结构高度无序且含量低，其“活跃翻译”与“低丰度检测”的矛盾亟待解决。研究目的: 本研究旨在揭示微蛋白翻译后折叠与降解的机制，并探索其与免疫呈递的关系。结论: 通过整合核糖体图谱、结构预测及CRISPR筛选，发现大多数人类微蛋白因富含脯氨酸和甘氨酸而高度无序，且被蛋白酶体快速降解。其编码序列的高GC含量通过遗传密码偏倚富集GRAP残基（甘氨酸、精氨酸等），并引入末端降解信号（如C端甘氨酸、丙氨酸），促进Cullin-RING E3泛素连接酶识别。这种降解与免疫系统HLA-I呈递密切相关，不稳定微蛋白更易产生表面肽段，从而解释其“细胞内难测、细胞表面广泛”的现象。该规律揭示了核苷酸组成直接调控蛋白质命运，为理解从头蛋白质演化和肿瘤免疫肽来源提供新视角。