Immunity｜营养压力下，CD8⁺ T细胞维持抗肿瘤功能的机制

背景：CD8⁺ T细胞在肿瘤微环境中常面临营养匮乏，这可能导致功能衰竭；然而，细胞如何在维持生存的同时保留效应功能仍不清楚。研究目的：探讨CD8⁺ T细胞在营养压力下如何通过代谢和转录重编程维持抗肿瘤功能，并揭示其分子机制。结论：本研究通过对活化的CD8⁺ T细胞进行多种营养应激处理（如谷氨酰胺、支链氨基酸、葡萄糖缺乏等），结合转录组、翻译组和蛋白质组分析，发现细胞并非直接衰竭，而是通过下调mTORC1通路降低整体翻译活性，节省氨基酸消耗，同时激活整合应激反应（ISR），经由ATF4和CEBPG转录因子启动适应性代谢重编程。这一过程促进氨基酸转运体和合成基因表达，维持中心碳代谢和氨基酸稳态，从而支持效应功能恢复和抗肿瘤免疫。在体内，GCN2或ATF4/CEBPG缺失的CD8⁺ T细胞表现出肿瘤浸润减少、功能下降和加速耗竭。因此，CD8⁺ T细胞通过“生物合成可塑性”——即降低生长需求并增强营养补偿——在不利环境中维持功能韧性，这为改善CAR-T等细胞疗法的实体瘤治疗效果提供了新思路。