Cancer Cell | 肿瘤为什么越硬越危险？组织张力驱动巨噬细胞脂质过氧化并诱导DNA损伤

本文探讨了肿瘤组织硬度与癌症风险增加之间的机制联系。背景方面，慢性炎症引起的组织纤维化和基质硬化，以及巨噬细胞浸润，长期以来被认为是独立的促癌因素。研究目的在于揭示这些因素是否通过共同通路驱动DNA损伤和肿瘤起始。结论表明，高组织张力通过激活上皮细胞STAT3信号，诱导趋化因子表达并募集巨噬细胞。在硬微环境中，巨噬细胞通过FAK依赖的NADPH氧化酶产生ROS，导致脂质过氧化，释放HNE和MDA等反应性醛类。这些醛类扩散至邻近上皮细胞，形成DNA加合物并诱导双链断裂，增加突变负荷和转移风险。在小鼠模型中，降低基质硬度或清除巨噬细胞可减少DNA损伤和转移；而敲除巨噬细胞抗氧化酶Gpx4则加重损伤并促进转移。该研究首次建立了组织力学、炎症与基因组损伤之间的直接因果链，解释了纤维化组织和乳腺密度增加癌症风险的分子基础，并提示肿瘤微环境可在肿瘤起始阶段参与基因组演化。