Cell丨破解氯胺酮快速抗抑郁之谜，开启机制引导的“鸡尾酒”治疗新时代

该研究基于抑郁症治疗中氯胺酮快速起效但副作用显著的问题，旨在系统破解氯胺酮的分子及神经回路作用机制，以开发更精准、安全的替代疗法。研究背景指出，抑郁症核心病理在于内侧前额叶皮层（mPFC）中生长抑素表达中间神经元（Sst+ INs）的功能失调，氯胺酮通过抑制这些神经元产生抗抑郁效应，但具体靶点存在争议。研究采用单细胞RNA测序、电生理记录、活体成像和光遗传学等方法，发现氯胺酮的抗抑郁效应高度依赖Sst+神经元上富集的μ-阿片受体（MOR）的激活，并通过触发Gi/o信号通路抑制神经元活动，增强皮层兴奋性。慢性压力会导致Sst+神经元突触前肥大，造成回路过度抑制，而氯胺酮能逆转这一病理损伤。基于此，研究者利用转录组学筛选出在Sst+神经元中富集的GPCR靶点，并验证了RXFP3激动剂和PROKR2拮抗剂的抗抑郁潜力。进一步，他们设计出协同靶向mGluR1、5-HT1AR和MOR的“三药鸡尾酒”疗法，该疗法在复制氯胺酮疗效的同时，完全消除了成瘾、解离感和运动障碍等副作用。结论认为，该研究不仅揭示了氯胺酮的快速抗抑郁机制，还建立了由神经回路机制引导的精准GPCR药物研发框架，为抑郁症治疗开辟了新路径。