激动剂、拮抗剂设计，登上Nature正刊！

本文报道了华盛顿大学团队在GPCR药物设计领域的重大突破。背景：GPCR是最大的膜受体家族，是重要药物靶点，但设计精准调控其功能的蛋白质药物面临巨大挑战。研究目的：开发从头设计靶向GPCR的迷你蛋白的计算方法，实现激动剂和拮抗剂的设计。结论：团队开发了基序引导的RFdiffusion和MetaGen两种计算策略，以及基于显微成像的受体拦截高通量筛选平台，成功从头设计了靶向11种不同GPCR的迷你蛋白。这些迷你蛋白以高亲和力、高效力和高选择性结合受体，其中MRGPRX1和NK1R激动剂可激活与瘙痒和疼痛相关的信号通路，CXCR4、CCR5等拮抗剂能有效抑制受体功能。冷冻电镜结构验证了原子精度，体内实验证实CXCR4拮抗剂在造血干细胞动员方面与临床药物疗效相当且副作用更少。该研究代表了靶向整合膜受体的功能性生物制剂方法的范式转变。