Cell Discov｜清华大学刘翔宇团队开发新型GPCR拮抗剂筛选方法

本文介绍了清华大学刘翔宇团队在Cell Discovery上发表的研究，开发了一种基于负向生存压力选择系统（nSPS）的GPCR拮抗剂高通量筛选方法。背景方面，GPCR是重要的药物靶点，但现有筛选方法成本高、效率低。研究目的是建立一种低成本、通用的拮抗剂筛选平台。方法上，nSPS将GPCR信号转化为酵母生长压力：激动剂激活GPCR时，毒蛋白DTA重组抑制酵母生长；拮抗剂则恢复生长表型。利用该系统，团队从天然产物库中筛选出小檗碱（Berberine）作为β2肾上腺素受体的新型拮抗剂，并通过冷冻电镜解析了其结合机制。动物实验显示，小檗碱可有效缓解压力诱导的毛发变白。此外，nSPS系统成功扩展至MC5R和GPR39等不同GPCR靶点，验证了其通用性。结论表明，nSPS为GPCR拮抗剂药物发现提供了高效、低成本的新技术，并展示了中药活性成分在受体药理学中的开发潜力。