Synthesis of Adagrasib (MRTX849)

本文报道了Adagrasib（MRTX849）的合成工艺研究。背景方面，Adagrasib是一种高选择性共价KRASG12C抑制剂，具有重要药用价值。研究目的聚焦于优化合成路线，特别是解决硫化物15a合成中产生的副产物15c难以纯化、残留碘化物引发安全隐患等问题。通过深入研究，发现中性形式15b可通过简单酸淬结晶获得76%收率且无碘残留。同时开发了从化合物18制备中间体11的替代路线，并优化哌嗪单元引入工艺：采用Tf2O或PhNTf2活化羟基后经SNAr取代获得中间体9（收率70%-78%），发现使用邻位取代的磺酸盐（如2-硝基苯磺酸盐）可通过空间位阻效应抑制副反应，使收率提升至90%。结论表明，通过路线优化和反应机理研究，成功建立了更安全、高效的Adagrasib规模化合成工艺。